Но вы можете попробовать».
Итак, колебания были отброшены, и я обнаружил себя вовлечённым в поле деятельности, которое стало главной темой в моей профессиональной карьере. Я никогда не забуду ту творческую радость, то страстное ожидание, которое я чувствовал, приступая к изучению алкалоидов спорыньи, которые были в то время относительно неизведанным полем для исследований.
Спорынья
Может статься полезным, дать некоторою информацию о самой спорынье. (За подробной информацией о спорынье читателям следует обратиться к книгам Г. Баргера «Спорынья и эрготизм» (Gurney and Jackson, London, 1931) и А. Хофманна «Алкалоиды спорыньи» (F. Enke Verlag, Stuttgart, 1964). Первая из них – классический рассказ об истории спорыньи, тогда как последняя акцентируется на химических аспектах.) Она возникает из-за низшего грибка (Claviceps purpurea), который паразитирует на ржи и, в меньшей степени, на других зерновых и диких травах. Зёрна, заражённые этим грибком, преобразуются в загнутые рожки (склероции) от светло-коричневого до фиолетово-коричневого цвета, которые вырастают вместо нормальных зёрен. Ботанически спорынья описывается как склероций, форма, которую грибок принимает зимой. Спорынья, паразитирующая на ржи (Secale cornutum) – та разновидность, которая используется в медицине.
Спорынья имеет историю, более интересную, чем у любых других лекарств, в течение которой её роль и значение поменялись на противоположные: изначально её боялись как яда, но с течением времени она превратилась в кладовую ценных лекарственных веществ. Спорынья впервые появилась на сцене истории в начале Средневековья, как причина вспышек массовых отравлений, поражавших тысячи людей. Болезнь, чья связь со спорыньёй была долгое время неизвестна, проявлялась в двух характерных формах: гангренозной (ergotismus gangraenosus) и судорожной (ergotismus convulsivus). Народные названия эрготизма (от французского ergot – спорынья) – такие как «mal des ardents», «ignis sacer», «священный огонь» или «огонь Св. Антония», относятся к гангренозной форме заболевания. Святым-покровителем жертв эрготизма считался Св. Антоний, поэтому лечением этих пациентов занимался в основном Орден Св. Антония.
До недавнего времени, похожие на эпидемии вспышки отравлений спорыньёй регистрировались в большинстве европейских стран и некоторых районах России. С развитием сельского хозяйства и с приходом в семнадцатом веке понимания, что содержащий спорынью хлеб и являлся их причиной, частота и масштабы эпидемий эрготизма значительно уменьшились. Последняя крупная эпидемия случилась в некоторых районах юга России в 1926-27 годах. (Массовые отравления в городке Понт-Сент-Эсприт на юге Франции в 1951 году, которое многие авторы приписывают содержащему спорынью хлебу, в действительности не имели ничего общего с эрготизмом. Это скорее произошло в результате отравления органическими соединениями ртути, которые применялись для дезинфекции зёрна.)
Первое упоминание о медицинском использовании спорыньи, а именно как средства для ускорения родов, встречается у франкфуртского целителя Адама Лонитцера (Lonicerus) в 1582 году. Хотя спорынья, как утверждает Лонитцер, использовалась повивальными бабками с давних времён, лишь в 1808 году это лекарство вошло в академическую медицину, благодаря труду американского врача Джона Стирнса, озаглавленному «Отчёт о Putvis Parturiens, средстве для ускорения родов». Использование спорыньи в родовспоможении не выдержало, однако, испытание временем. Практикующие довольно скоро осознали большую опасность для ребёнка, вызванную в основном неточностью дозировки, при превышении которой возникали спазмы матки. С тех пор, использование спорыньи в родовспоможении было ограничено остановкой послеродового кровотечения.
Лишь после внесения спорыньи в различные фармакопеи в первой половине девятнадцатого века были предприняты первые попытки, выделить её активные вещества. Однако на протяжении последующих ста лет никому из тех исследователей, что анализировали эту проблему, не удалось определить вещества, отвечающие за терапевтическое действие спорыньи. В 1907 англичане Г. Баргер и Ф.Х. Карр стали первыми, кто изолировал активный алкалоидосодержащий препарат, который они назвали эрготоксином, так как он производил больше токсических, чем терапевтических эффектов. (Этот препарат не был однородным, он был скорее смесью алкалоидов, как мне удалось показать спустя тридцать пять лет). Тем не менее, фармаколог Х.Х. Дэйл открыл, что эрготоксин, помимо маточного действия, обладает также антагонизмом к адреналину в автономной нервной системе, что могло привести к терапевтическому использованию алкалоидов спорыньи. Только с изоляцией эрготамина А. Штоллем (как упоминалось ранее) алкалоиды спорыньи нашли применение и стали широко использоваться в терапевтической практике.
Ранние 30-ые стали новой эрой в исследовании спорыньи, начиная с определения химического строения алкалоидов спорыньи, как упоминалось, английскими и американскими лабораториями. Путём химического расщепления сотрудникам нью-йоркского института Рокфеллера В.А. Джакобсу и Л.С. Крэйгу удалось изолировать и описать ядро, общее для всех алкалоидов спорыньи. Они назвали его лизергиновой кислотой. Затем произошло важное открытие, как для химии, так и для медицины: изоляция алкалоида спорыньи, действующего на мускулатуру матки и как кровоостанавливающее средство. Об этом одновременно и практически независимо сообщили четыре источника, включая лабораторию Сандоз. Вещество, алкалоид относительно простого строения, был назван А. Штоллем и Е. Буркхардтом эргобазином (син. эргометрин, эргоновин). Путём химического разложения эргобазина В.А. Джакобс и Л.С. Крэйг получили в качестве продуктов распада лизергиновую кислоту и пропаноламин.
Я поставил себе главной целью синтез этого алкалоида путём химического связывания двух составляющих эргобазина, лизергиновой кислоты и пропаноламида (см. структурные формулы в приложении).
Лизергиновуя кислоту, необходимую для этой работы нужно было получить путём химического расщепления какого-либо другого алкалоида спорыньи. Поскольку только эрготамин был доступен в чистом виде, и уже вырабатывался килограммами в фармацевтическом производственном отделении, я выбрал этот алкалоид в качестве начального материала для своей работы. Я дал запрос на получение 0.5 грамма эрготамина людям, занимавшимся его производством. Когда я прислал бланк внутренней заявки профессору Штоллю на подпись, он появился в моей лаборатории и сделал мне выговор: «Если вы хотите работать с алкалоидами спорыньи, вам следует ознакомиться с методами микрохимии. Я не могу позволить вам потреблять для своих экспериментов такие большие количества моего дорогостоящего эрготамина».
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48
Итак, колебания были отброшены, и я обнаружил себя вовлечённым в поле деятельности, которое стало главной темой в моей профессиональной карьере. Я никогда не забуду ту творческую радость, то страстное ожидание, которое я чувствовал, приступая к изучению алкалоидов спорыньи, которые были в то время относительно неизведанным полем для исследований.
Спорынья
Может статься полезным, дать некоторою информацию о самой спорынье. (За подробной информацией о спорынье читателям следует обратиться к книгам Г. Баргера «Спорынья и эрготизм» (Gurney and Jackson, London, 1931) и А. Хофманна «Алкалоиды спорыньи» (F. Enke Verlag, Stuttgart, 1964). Первая из них – классический рассказ об истории спорыньи, тогда как последняя акцентируется на химических аспектах.) Она возникает из-за низшего грибка (Claviceps purpurea), который паразитирует на ржи и, в меньшей степени, на других зерновых и диких травах. Зёрна, заражённые этим грибком, преобразуются в загнутые рожки (склероции) от светло-коричневого до фиолетово-коричневого цвета, которые вырастают вместо нормальных зёрен. Ботанически спорынья описывается как склероций, форма, которую грибок принимает зимой. Спорынья, паразитирующая на ржи (Secale cornutum) – та разновидность, которая используется в медицине.
Спорынья имеет историю, более интересную, чем у любых других лекарств, в течение которой её роль и значение поменялись на противоположные: изначально её боялись как яда, но с течением времени она превратилась в кладовую ценных лекарственных веществ. Спорынья впервые появилась на сцене истории в начале Средневековья, как причина вспышек массовых отравлений, поражавших тысячи людей. Болезнь, чья связь со спорыньёй была долгое время неизвестна, проявлялась в двух характерных формах: гангренозной (ergotismus gangraenosus) и судорожной (ergotismus convulsivus). Народные названия эрготизма (от французского ergot – спорынья) – такие как «mal des ardents», «ignis sacer», «священный огонь» или «огонь Св. Антония», относятся к гангренозной форме заболевания. Святым-покровителем жертв эрготизма считался Св. Антоний, поэтому лечением этих пациентов занимался в основном Орден Св. Антония.
До недавнего времени, похожие на эпидемии вспышки отравлений спорыньёй регистрировались в большинстве европейских стран и некоторых районах России. С развитием сельского хозяйства и с приходом в семнадцатом веке понимания, что содержащий спорынью хлеб и являлся их причиной, частота и масштабы эпидемий эрготизма значительно уменьшились. Последняя крупная эпидемия случилась в некоторых районах юга России в 1926-27 годах. (Массовые отравления в городке Понт-Сент-Эсприт на юге Франции в 1951 году, которое многие авторы приписывают содержащему спорынью хлебу, в действительности не имели ничего общего с эрготизмом. Это скорее произошло в результате отравления органическими соединениями ртути, которые применялись для дезинфекции зёрна.)
Первое упоминание о медицинском использовании спорыньи, а именно как средства для ускорения родов, встречается у франкфуртского целителя Адама Лонитцера (Lonicerus) в 1582 году. Хотя спорынья, как утверждает Лонитцер, использовалась повивальными бабками с давних времён, лишь в 1808 году это лекарство вошло в академическую медицину, благодаря труду американского врача Джона Стирнса, озаглавленному «Отчёт о Putvis Parturiens, средстве для ускорения родов». Использование спорыньи в родовспоможении не выдержало, однако, испытание временем. Практикующие довольно скоро осознали большую опасность для ребёнка, вызванную в основном неточностью дозировки, при превышении которой возникали спазмы матки. С тех пор, использование спорыньи в родовспоможении было ограничено остановкой послеродового кровотечения.
Лишь после внесения спорыньи в различные фармакопеи в первой половине девятнадцатого века были предприняты первые попытки, выделить её активные вещества. Однако на протяжении последующих ста лет никому из тех исследователей, что анализировали эту проблему, не удалось определить вещества, отвечающие за терапевтическое действие спорыньи. В 1907 англичане Г. Баргер и Ф.Х. Карр стали первыми, кто изолировал активный алкалоидосодержащий препарат, который они назвали эрготоксином, так как он производил больше токсических, чем терапевтических эффектов. (Этот препарат не был однородным, он был скорее смесью алкалоидов, как мне удалось показать спустя тридцать пять лет). Тем не менее, фармаколог Х.Х. Дэйл открыл, что эрготоксин, помимо маточного действия, обладает также антагонизмом к адреналину в автономной нервной системе, что могло привести к терапевтическому использованию алкалоидов спорыньи. Только с изоляцией эрготамина А. Штоллем (как упоминалось ранее) алкалоиды спорыньи нашли применение и стали широко использоваться в терапевтической практике.
Ранние 30-ые стали новой эрой в исследовании спорыньи, начиная с определения химического строения алкалоидов спорыньи, как упоминалось, английскими и американскими лабораториями. Путём химического расщепления сотрудникам нью-йоркского института Рокфеллера В.А. Джакобсу и Л.С. Крэйгу удалось изолировать и описать ядро, общее для всех алкалоидов спорыньи. Они назвали его лизергиновой кислотой. Затем произошло важное открытие, как для химии, так и для медицины: изоляция алкалоида спорыньи, действующего на мускулатуру матки и как кровоостанавливающее средство. Об этом одновременно и практически независимо сообщили четыре источника, включая лабораторию Сандоз. Вещество, алкалоид относительно простого строения, был назван А. Штоллем и Е. Буркхардтом эргобазином (син. эргометрин, эргоновин). Путём химического разложения эргобазина В.А. Джакобс и Л.С. Крэйг получили в качестве продуктов распада лизергиновую кислоту и пропаноламин.
Я поставил себе главной целью синтез этого алкалоида путём химического связывания двух составляющих эргобазина, лизергиновой кислоты и пропаноламида (см. структурные формулы в приложении).
Лизергиновуя кислоту, необходимую для этой работы нужно было получить путём химического расщепления какого-либо другого алкалоида спорыньи. Поскольку только эрготамин был доступен в чистом виде, и уже вырабатывался килограммами в фармацевтическом производственном отделении, я выбрал этот алкалоид в качестве начального материала для своей работы. Я дал запрос на получение 0.5 грамма эрготамина людям, занимавшимся его производством. Когда я прислал бланк внутренней заявки профессору Штоллю на подпись, он появился в моей лаборатории и сделал мне выговор: «Если вы хотите работать с алкалоидами спорыньи, вам следует ознакомиться с методами микрохимии. Я не могу позволить вам потреблять для своих экспериментов такие большие количества моего дорогостоящего эрготамина».
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48